Is de verhouding omega 6 / omega 3 belangrijk?

We weten dat de meervoudig onverzadigde vetten, gezonde vetten zijn. Bekende voorbeelden daarvan zijn de omega 3 en omega 6 vetzuren. Maar is dat wel altijd zo? Er wordt namelijk gezegd dat een teveel aan omega 6 ten opzichte van omega 3 ontstekingen bevordert en daardoor de gezondheid negatief beïnvloed. Is de verhouding omega 6 / omega 3 inderdaad belangrijk voor een goede gezondheid?

Biochemie: Wat zijn omega 3 en omega 6 vetzuren?

De vetten in onze voeding kunnen worden onderverdeeld in verzadigde en onverzadigde vetzuren. Verzadigde vetzuren hebben geen dubbele binding en de onverzadigde vetzuren wel. Is er slecht één dubbele binding, dan zijn het enkelvoudig onverzadigde vetzuren en zijn er meerdere dubbele bindingen dan zijn het meervoudig onverzadigd vetzuren. De omega 3 en omega 6 vetzuren zijn beide meervoudig onverzadigde vetzuren. Ze zijn belangrijk voor de vloeibaarheid, flexibiliteit en doorlaatbaarheid van celmembranen (maken onderdeel uit van de fosfolipiden in het celmembraan) en voor de vorming van signaalstoffen (eicosanoïden) die betrokken zijn bij ontstekingsreacties en het immuunsysteem. Door het ontbreken van de juiste enzymen kunnen n-3 vetzuren niet worden omgezet in n-6 vetzuren en vice versa. De aanduiding ‘omega’ (n) geeft aan op welke plaats de eerste dubbele binding zich bevindt, gezien vanaf het uiteinde van het vetzuur (omega is laatste letter van het Griekse alfabet). De bekendste n-3 vetzuren zijn alfa-linoleenzuur (ALA) en de visvetzuren EPA en DHA. De bekendste n-6 vetzuren zijn linolzuur (LA) en arachidonzuur (AA). Alleen het n-3 vetzuur ALA en het n-6 vetzuur LA kan het lichaam niet zelf maken. Dit zijn daarom essentiële vetzuren. ALA kan het lichaam in beperkte mate omzetten in EPA (ca. 5 %) en in nog mindere mate in DHA (ca. 1%) [1]. Vrouwen kunnen dit wel beter dan mannen. LA kan het lichaam omzetten in GLA (gamma-linoleenzuur), DGLA (dihomo-gammalinoleenzuur) en vervolgens in AA.

Zowel EPA als DHA en AA kunnen gebruikt worden als precursor om stofjes te vormen (eicosanoïden) die in meer of mindere mate een rol spelen bij ontstekingen. Het is overigens niet zo dat stofjes die ontstekingen stimuleren per definitie slecht. Ontstekingen zijn zelfs nodig om het lichaam goed te laten functioneren. Voor voedingsmiddelen waar deze vetzuren inzitten zie tabel 1

Tabel 1: Bronnen van de belangrijkste n-3 en n-6 vetzuren

Waarom zou de verhouding van belang zijn?

De achterliggende gedachte waarom de verhouding tussen deze twee vetzuren belangrijk is, is dat deze vetzuren verschillende en tegenovergestelde effecten hebben en elkaar in balans moeten houden. De n-6 vetzuren zouden ontstekingen bevorderen en de n-3 vetzuren zouden ontstekingen juist afremmen. Daarnaast concurreren ze om dezelfde enzymen (∆-6 desaturase, elongase, ∆-5 desaturase). Wanneer er teveel n-6 vetzuren worden gegeten, zouden, in theorie, ontstekingen de overhand kunnen krijgen en voor gezondheidsproblemen kunnen zorgen. Bij veel gezondheidsproblemen zijn namelijk kleine ontstekingsreacties betrokken (low grade inflammation). Een verhouding n-6/n-3 van 1-5/1 zou ideaal zijn. Dus maximaal vijf keer zoveel n-6 vetzuren als n-3 vetzuren. Dit is ook de verhouding die onze verre voorouders, de jagers verzamelaars, zouden hebben gehad [2]. Tegenwoordig is die verhouding in Westerse landen verschoven naar 15:1 en groter. De oorzaak hiervan is met name een toename in het gebruik van n-6 rijke plantaardige oliën (zonnebloem-, saffloerolie), maar ook door een afname van de visconsumptie. Observationele studies laten ook zien dat de verhouding n-6/n-3 is geassocieerd met hart- en vaatziekten, kanker, ontstekingsziekten en auto-immuunziekten. En een meta-analyse uit 2016, die destijds veel media-aandacht heeft gekregen, laat zien dat het vervangen van verzadigd vet door LA het risico op vroegtijdig overlijden niet verlaagt en misschien zelfs wel verhoogt [2].

Hoe sterk is het bewijs?

Het bovenstaande klinkt plausibel en is niet helemaal uit de lucht gegrepen, maar het is complexer dan dat en niet zo zwart-wit. Het gaat dan voornamelijk om de vermeende gezondheidsrisico’s van ‘teveel’ LA, het belangrijkste n-6 vetzuur in onze voeding.

• Laten we beginnen met de meta-analyse uit 2016 die laat zien dat het vervangen van verzadigd vet door LA het risico op vroegtijdig overlijden niet verlaagt [2]. Aanleiding voor die meta-analyse was een oude ongepubliceerde studie (1968-1973) uit de Amerikaanse staat Minnesota (Minnesota Coronary Experiment). Daaruit bleek dat bij deelnemers die verzadigd vet vervingen door LA het totaal cholesterol weliswaar verlaagde, maar niet het risico op vroegtijdig overlijden. Dit is echter niet verassend, aangezien de studie gemiddeld maar één jaar duurde. Dat is lang genoeg om effect op het totaal cholesterol te te hebben, maar te kort om ook een effect op vroegtijdige sterfte aan te kunnen tonen. De inname van LA was bovendien erg hoog, namelijk 13,2%. De aanbeveling is 4 energie% [3] en in Nederland krijgen we gemiddeld 5,6 energie% binnen [4]. Een andere studie die deel uitmaakt van de meta-analyse is een oude studie (1966-1973) uit Australië (Sydney Diet Heart Study). Daaruit bleek dat de deelnemers die verzadigd vet uit vlees, zuivel en boter vervingen door LA uit plantaardige oliën en margarine eerder stierven dan de controlegroep die geen voedingsadvies kreeg. De inname van LA was ook daar hoog, namelijk 15% van de totale energie-inname. Daarnaast bevatte de Australische margarine in die tijd veel industrieel transvet (10-25%) [5], wat geassocieerd is met een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden [6]. Drie andere studies die in de meta-analyse zijn meegenomen laten geen verhoogd risico op vroegtijdig overlijden zien.
• Hoewel er associaties worden gevonden tussen de verhouding n-6/n-3 en diverse gezondheidsproblemen, is de ‘ideale’ verhouding niet elke keer dezelfde [7]. Dit lijkt afhankelijk te zijn van onder andere het soort ziekte, de ernst ervan en de persoonlijke aanleg ervoor. Dat zet vraagtekens bij de praktische bruikbaarheid ervan.
• Niet alle n-6 vetzuren zijn hetzelfde. In één studie wordt bijvoorbeeld gevonden dat de bloedspiegel van alle n-6 vetzuren samen niet is geassocieerd met een verlaagd of verhoogd risico op vroegtijdig overlijden aan hart- en vaatziekten [8]. Wanneer echter gekeken wordt naar zes individuele n-6 vetzuren afzonderlijk, dan laten er drie een verlaagd risico zien (waaronder LA), één is neutraal (AA) en twee laten een verhoogd risico zien. En in een andere studie met ouderen (>65 jaar) is alleen LA geassocieerd met een verlaagd risico op vroegtijdig overlijden en de andere n-6 vetzuren niet [9]. Ook de n-3 vetzuren zijn niet allemaal hetzelfde. De bloedspiegel EPA en DHA is bijvoorbeeld wel geassocieerd met een verlaagd risico op coronaire hartziekten en die van ALA niet [11]. Het lijkt dus nodig om binnen de n-3 en n-6 vetzuren een onderscheid te maken om het gezondheidsrisico in te kunnen schatten.
• Het n-6 vetzuur LA wordt in theorie omgezet in AA wat de precursor is van ontstekingsbevorderende stofjes. Het is overigens niet zo dat die stofjes ontstekingen veroorzaken. Ze dragen bij aan het ontstekingsproces, maar ook aan het beëindigen ervan [12]. Studies laten echter zien dat uiteenlopende hoeveelheden LA in de voeding geen significant effect hebben op de hoeveelheid AA in het bloed [11]. Dit is te verklaren doordat LA maar voor 0,2% wordt omgezet naar AA [13]. Overigens is AA ook een precursor van ontstekingsremmende stofjes, hoewel in mindere mate [14]. En wanneer het verlagen van AA het doel is, dan lijkt het verhogen van de EPA en DHA-inname effectiever te zijn [15].
• LA wordt via GLA en DGLA omgezet in AA. Dit zijn alle vier n-6 vetzuren. Interessant is dat DGLA een precursor is van ontstekingsremmende stofjes, hoewel deze in mindere mate worden gevormd [16, 17]. Het is dus niet zo dat alle n-6 vetzuren worden omgezet in ontstekingsbevorderende stofjes.
• Wanneer LA ontstekingen bevordert, zou dat meetbaar moeten zijn. Studies bij gezonde mensen, zonder obesitas laten echter niet zien dat de inname van LA tot een verhoging van diverse ontstekingsmarkers leidt [18]. Wanneer zowel gezonde als ongezonde mensen en mensen met en zonder obesitas worden meegenomen, wordt er ook geen verhoging van elf ontstekingsmarkers gevonden [19]. Een uitzondering werd er gevonden in een sub-analyse wanneer het verschil in de LA-inname tussen de groepen deelnemers groter was dan de mediane inname. Een hoge LA-inname leidde dan tot een verhoging van één van de vier ontstekingsmarker waarnaar gekeken is (CRP).
• Er wordt geen associatie gevonden tussen de inname van n-6 en LA en het risico op coronaire hartziekten [10, 20, 21]. Dat geldt ook voor de bloedspiegel LA en het risico op coronaire hartziekten [10]. Het n-6 vetzuur AA laat zelfs een 17% verlaagd risico zien [9].
• Het verhogen van de inname van LA leidt in experimenten niet tot een hoger risico op coronaire hartziekten [10].
• Een hoge bloedspiegel van LA is geassocieerd met een verlaagd risico op diabetes mellitus type II [22]. Voor EPA + DHA wordt dit verlaagde risico niet gevonden [19]. Een hogere bloedspiegel ALA laat een bijna significant verlaagd risico op diabetes mellitus type II zien [23].
• Een studie laat inderdaad zien dat het verlagen van de verhouding n-6/n-3 door de inname van LA te verminderen (van 10,5 naar 3,8% met een constante ALA-inname van 1%) de omzetting van LA naar EPA verbetert bij mannen [24]. Het had echter geen invloed op DHA, AA en een aantal ontstekingsmarkers. Wat dit precies betekent is echter onduidelijk, aangezien de omzetting van LA naar EPA altijd al laag is (ca. 5%) [1]. Verder blijft de vraag onbeantwoord of de verhouding verantwoordelijk is geweest voor de gevonden effecten, of alleen de vermindering van de LA-inname. Een betrouwbare tracer-studie geeft daar antwoord op. Die laat namelijk zien dat de omzetting afhankelijk is van de totale hoeveelheden LA en ALA en niet van de verhouding tussen die twee [25]. Het verlagen van de inname van LA lijkt effectiever dan het verhogen van de inname van ALA, terwijl de verhouding gelijk bleef (7/1).
• Het probleem lijkt niet een teveel aan n-6 vetzuren te zijn, maar eerder een lage inname van n-3 vetzuren [26-31]. Er zijn namelijk mensen die minder ALA binnenkrijgen dan wordt aanbevolen, en nog meer mensen die de aanbeveling voor EPA + DHA niet halen [3, 4, 32]. Het verlagen van de n-6/n-3 verhouding is dan zinvol wanneer dit gebeurt door de inname van n-3 te verhogen, maar niet door alleen maar de inname van n-6 te verlagen.
• Er zijn vijf manieren om de verhouding n-6/n-3 te verlagen, maar die zullen niet allemaal eenzelfde effect hebben (zie tabel 2). Optie 5, waarbij naast de n-6 vetzuren ook de n-3 vetzuren worden verminderd, is bijvoorbeeld minder snel gewenst. In de praktijk zal dat advies niet snel gegeven worden, maar het geeft aan dat de verhouding n-6/n-3 een lastig concept is om mee te werken.

Tabel 2: Vijf manieren om de verhouding n-6/n-3 te verlagen [33].

Conclusie

Het is belangrijk om voldoende ALA en LA binnen te krijgen. Dit zijn namelijk essentiële n-3 en n-6 vetzuren die het lichaam niet zelf kan maken. Voldoende binnenkrijgen van de n-3 vetzuren EPA en DHA is ook wenselijk, omdat dit gepaard gaat met gezondheidsvoordelen en het lichaam moeite heeft om die zelf te maken. Er is onvoldoende bewijs dat de verhouding n-6/n-3 hierbij een belangrijke rol speelt.

Bronnen

1. Plourde M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Aug;32(4):619-34.
2. Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, Faurot KR, Broste SK, Frantz RP, Davis JM, Ringel A, Suchindran CM, Hibbeln JR. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016 Apr 12;353:i1246.
3. EFSA Panel  on  Dietetic  Products,  Nutrition,  and  Allergies  (NDA);  Scientific  Opinion  on  Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids,   and   EFSA   Journal   2010;   8(3):1461.   [107   pp.].
4. van Rossum CTM, Fransen HP, Verkaik Kloosterman J, Buurma-Rethans EJM, Ocke MC: Dutch National Food Consumption Survey 2007–2010. Diet of children and adults aged 7 to 69 years. Bilthoven, National Institute for Public Health and the Environment, 2011.
5. Parodi PW. Composition and structure of some consumer-available edible fats. J Am Oil Chem Soc 53, 1976;530–534.
6. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A, Cozma AI, Ha V, Kishibe T, Uleryk E, Budylowski P, Schünemann H, Beyene J, Anand SS. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015 Aug 11;351:h3978.
7. Simopoulos AP. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med (Maywood). 2008 Jun;233(6):674-88.
8. Delgado GE, März W, Lorkowski S, von Schacky C, Kleber ME. Omega-6 fatty acids: Opposing associations with risk-The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):1082-1090.e14.
9. Wu JH, Lemaitre RN, King IB, Song X, Psaty BM, Siscovick DS, Mozaffarian D. Circulating omega-6 polyunsaturated fatty acids and total and cause-specific mortality: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2014 Oct 7;130(15):1245-53.
10. Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, Crowe F, Ward HA, Johnson L, Franco OH, Butterworth AS, Forouhi NG, Thompson SG, Khaw KT, Mozaffarian D, Danesh J, Di Angelantonio E. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160:398–406.
11. Rett BS, Whelan J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2011 Jun 10;8:36.
12. Martin CR. Fatty acid requirements in preterm infants and their role in health and disease. Clin Perinatol. 2014 Jun;41(2):363-82.
13. Hussein N, Ah-Sing E, Wilkinson P, Leach C, Griffin BA, Millward DJ. Long-chain conversion of [13C]linoleic acid and alpha-linolenic acid in response to marked changes in their dietary intake in men. J Lipid Res. 2005; 46: 269–280.
14. Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E, et al. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association nutrition subcommittee of the council on nutrition, physical activity, and metabolism; council on cardiovascular nursing; and council on epidemiology and prevention. Circulation. 2009;119(6):902–907.
15. Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS, Etherton TD, Fleming JA, Kris-Etherton PM. Determinants of erythrocyte omega-3 fatty acid content in response to fish oil supplementation: a dose-response randomized controlled trial. J Am Heart Assoc. 2013 Nov 19;2(6):e000513.
16. Sergeant S, Rahbar E, Chilton FH. Gamma-linolenic acid, Dihommo-gamma linolenic, Eicosanoids and Inflammatory Processes. Eur J Pharmacol. 2016 Aug 15;785:77-86.
17. Kapoor R, Huang YS. Gamma linolenic acid: an antiinflammatory omega-6 fatty acid. Curr Pharm Biotechnol. 2006 Dec;7(6):531-4.
18. Johnson GH, Fritsche K. Effect of dietary linoleic acid on markers of inflammation in healthy persons: a systematic review of randomized controlled trials. J Acad Nutr Diet. 2012;112:1029–1041.e1.
19. Su H, Liu R, Chang M, Huang J, Wang X. Dietary linoleic acid intake and blood inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017 Sep 20;8(9):3091-3103.
20. Farvid MS, Ding M, Pan A, Sun Q, Chiuve SE, Steffen LM, Willett WC, Hu FB. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation. 2014;130:1568–1578.
21. Schwab U, Lauritzen L, Tholstrup T, Haldorssoni T, Riserus U, Uusitupa M, Becker W. Effect of the amount and type of dietary fat on cardiometabolic risk factors and risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancer: a systematic review. Food Nutr Res. 2014 Jul 10;58.
22. Wu JHY, Marklund M, Imamura F, Tintle N, Ardisson Korat AV, de Goede J, Zhou X, Yang WS, de Oliveira Otto MC, Kröger J, Qureshi W, Virtanen JK, Bassett JK, Frazier-Wood AC, Lankinen M, Murphy RA, Rajaobelina K, Del Gobbo LC, Forouhi NG, Luben R, Khaw KT, Wareham N, Kalsbeek A, Veenstra J, Luo J, Hu FB, Lin HJ, Siscovick DS, Boeing H, Chen TA, Steffen B, Steffen LM, Hodge A, Eriksdottir G, Smith AV, Gudnason V, Harris TB, Brouwer IA, Berr C, Helmer C, Samieri C, Laakso M, Tsai MY, Giles GG, Nurmi T, Wagenknecht L, Schulze MB, Lemaitre RN, Chien KL, Soedamah-Muthu SS, Geleijnse JM, Sun Q, Harris WS, Lind L, Ärnlöv J, Riserus U, Micha R, Mozaffarian D; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research. Omega-6 fatty acid biomarkers and incident type 2 diabetes: poolednanalysis of individual-level data for 39 740 adults from 20 prospective cohort studies, Lancet. Diabetes Endocrinol. 5 (2017) 965–974.
23. Wu JH, Micha R, Imamura F, Pan A, Biggs ML, Ajaz O, Djousse L, Hu FB, Mozaffarian D. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012 Jun;107 Suppl 2:S214-27.
24. Liou YA, King DJ, Zibrik D, Innis SM. Decreasing linoleic acid with constant alpha-linolenic acid in dietary fats increases (n-3) eicosapentaenoic acid in plasma phospholipids in healthy men. J Nutr. 2007; 137: 945–952.
25. Goyens PL, Spilker ME, Zock PL, Katan MB, Mensink RP. Conversion of alpha-linolenic acid in humans is influenced by the absolute amounts of alpha-linolenic acid and linoleic acid in the diet and not by their ratio. Am J Clin Nutr. 2006 Jul;84(1):44-53.
26. Fontes JD, Rahman F, Lacey S, Larson MG, Vasan RS, Benjamin EJ, Harris WS, Robins SJ. Red blood cell fatty acids and biomarkers of inflammation: a cross-sectional study in a community-based cohort. Atherosclerosis. 2015 Jun;240(2):431-6.
27. Ferrucci L, Cherubini A, Bandinelli S, Bartali B, Corsi A, Lauretani F, Martin A, Andres-Lacueva C, Senin U, Guralnik JM. Relationship of plasma polyunsaturated fatty acids to circulating inflammatory markers. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Feb;91(2):439-46.
28. Ramsden CE, Hibbeln JR, Majchrzak SF, Davis JM. n-6 fatty acid-specific and mixed polyunsaturate dietary interventions have different effects on CHD risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010 Dec;104(11):1586-600.
29. Marventano S, Kolacz P, Castellano S, Galvano F, Buscemi S, Mistretta A, Grosso G. A review of recent evidence in human studies of n-3 and n-6 PUFA intake on cardiovascular disease, cancer, and depressive disorders: does the ratio really matter? Int J Food Sci Nutr. 2015;66(6):611-22.
30. Harris WS, Del Gobbo L, Tintle NL. The Omega-3 Index and relative risk for coronary heart disease mortality: Estimation from 10 cohort studies. Atherosclerosis. 2017 Jul;262:51-54.
31. Del Gobbo LC, Imamura F, Aslibekyan S, Marklund M, Virtanen JK, Wennberg M, Yakoob MY, Chiuve SE, Dela Cruz L, Frazier-Wood AC, Fretts AM, Guallar E, Matsumoto C, Prem K, Tanaka T, Wu JH, Zhou X, Helmer C, Ingelsson E, Yuan JM, Barberger-Gateau P, Campos H, Chaves PH, Djoussé L, Giles GG, Gómez-Aracena J, Hodge AM, Hu FB, Jansson JH, Johansson I, Khaw KT, Koh WP, Lemaitre RN, Lind L, Luben RN, Rimm EB, Risérus U, Samieri C, Franks PW, Siscovick DS, Stampfer M, Steffen LM, Steffen BT, Tsai MY, van Dam RM, Voutilainen S, Willett WC, Woodward M, Mozaffarian D; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCe). ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Biomarkers and Coronary Heart Disease: Pooling Project of 19 Cohort Studies. JAMA Intern Med. 2016 Aug 1;176(8):1155-66.
32. Harika RK, Eilander A, Alssema M, Osendarp SJ, Zock PL. Intake of fatty acids in general populations worldwide does not meet dietary recommendations to prevent coronary heart disease: a systematic review of data from 40 countries. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):229-38.
33. Harris WS. The Omega-6:Omega-3 ratio: A critical appraisal and possible successor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018 Mar 20.