Eén van de belangrijke adviezen wanneer je zwanger wilt worden is om te beginnen met het slikken van foliumzuur. Dat klinkt eenvoudig, maar kan lastig zijn omdat er verschillende soorten foliumzuur verkrijgbaar zijn. Naast het ‘gewone’ foliumzuur is er namelijk ook 5-MTHF. Welke vorm kun je het beste nemen, of maakt het niet zoveel uit?

De geschiedenis van foliumzuur

In 1913 werd door de Engelse hematoloog Lucy Wills (1888-1964) ontdekt dat een ongewone vorm van bloedarmoede (macrocytaire anemie) bij zwangere vrouwen, verholpen kon worden met een gistextract [1]. Welke stof in dat gistextract daarvoor verantwoordelijk was wist ze niet. Vitamine B12 had ze uitgesloten, want lever(extract) waar veel vitamine B12 in zit hielp niet. In het begin werd de werkzame stof daarom de ‘Wills-factor’ genoemd. Onafhankelijk van het werk van Wills isoleerden Amerikaanse onderzoekers in 1941 voor het eerst een stof uit spinazieblad, die de groei van bepaalde bacteriën stimuleerden (Lactobacillus casei en S. faecalis R) [2]. Ze noemden deze groeifactor ‘foliumzuur’ (folium = ‘blad’ in het Latijn) [2]:

“It is especially abundant in green leaves of many kinds, including grass. Because of this fact, and since we have obtained what appears to be a nearly pure chemical entity, we suggest the name folic acid (Latin, folium-leaf).”

Twee jaar later werd foliumzuur voor het eerst gesynthetiseerd en kreeg het de ingewikkelde chemische naam ‘pteroylmonoglutaminezuur’ (24 letters voor de galgje-spelers onder ons).

Wat doet foliumzuur?

Foliumzuur is een in water oplosbaar B-vitamine (in Europa B11, in Amerika, Duitsland en Frankrijk B9), met verschillende functies. Het is onder andere betrokken bij:

  • De vorming van rode bloedcellen.
  • De vorming van een aantal aminozuren (methionine, cysteïne, serine, glycine, histidine).
  • De vorming van bouwstenen (nucleotiden) van het DNA en RNA.
  • De ontwikkeling van de hersenen en het ruggenmerg bij het ongeboren kind.

Van nature zit foliumzuur in groene bladgroenten (spinazie, postelein, andijvie), volkoren graanproducten, citrusvruchten, bonen, orgaanvlees, zuivel en gist. Ook voedingsmiddelen kunnen ermee verrijkt worden en is het verkrijgbaar als supplement, al dan niet in combinatie met andere vitamines en/of mineralen. Daarnaast produceert onze microbiota foliumzuur [4]. De dikkedarm kan dit foliumzuur opnemen, maar in hoeverre het bijdraagt aan de foliumzuurstatus is nog onduidelijk. Voor volwassenen is de aanbevolen inname 300 mcg per dag [5].

Omdat foliumzuur een belangrijke rol speelt bij de vorming van DNA is met name bij processen met snelle celdelingen relatief veel foliumzuur nodig. Eén van die situaties is tijdens de zwangerschap. Het foliumzuur is dan nodig voor een goede groei en ontwikkeling van de foetus. Het advies aan zwangere vrouwen is dan ook om minstens vier weken voor de bevruchting tot en met de tiende week van de zwangerschap, dagelijks 400 mcg foliumzuur te slikken. Dit is onafhankelijk van de hoeveelheid foliumzuur die met de voeding binnengekregen wordt. Bij veel vrouwen is dat bekend, maar toch start slechts 37 tot 51% van de vrouwen op tijd met het slikken van foliumzuur en gaat daar lang genoeg mee door [6, 7].

Risico’s van een te lage foliumzuur-inname tijdens de zwangerschap

Is de foliumzuur-inname voor en tijdens de zwangerschap onvoldoende, dan neemt de kans toe dat de neuraalbuis (waar het ruggenmerg en de hersenen uit gevormd worden) niet goed sluit. Dit kan leiden tot neuraalbuisdefecten, zoals een open ruggetje (meest voorkomend), een waterhoofd of een open schedel (meestal dodelijk). In Nederland komen neuraalbuisdefecten ongeveer 12 keer per 10.000 geboortes voor, waarbij het 7 keer om een open ruggetje gaat [8]. Door voor en tijdens de zwangerschap iedere dag 400 mcg foliumzuur te slikken kan op eenvoudige manier de kans op neuraalbuisdefecten met naar schatting 69% worden verkleind [9]. Uit Nederlandse gegevens blijkt dat het percentage adequaat foliumzuurgebruik toenam in de periode 1997-2004 en dat dit samenging met een afname van de prevalentie van neuraalbuisdefecten in dezelfde periode (zie onderstaande figuur) [10].

foliumzuur slikken als je zwanger bent

Prevalentie van neuraalbuisdefecten (rood), en het percentage vrouwen dat foliumzuur gebruikte (zwart) in de periode 1997-2009. Figuur overgenomen van RIVM-briefrapport 2019-0203 [10].

De verschillende soorten foliumzuur

Foliumzuur is een verzamelnaam voor verschillende foliumzuurverbindingen, waaronder:

Folaat (polyglutamaat)
Deze vorm zit van nature in onze voeding, maar is onstabiel en kan niet goed tegen hoge temperaturen, licht en zuurstof. Het is een polyglutamaat (een staart met meerdere glutamaatmoleculen), dat eerst door enzymen moet worden afgebroken tot monoglutamaat (met nog maar één glutamaatmolecuul) om door de darm te kunnen worden opgenomen. Een nadeel is dat deze vorm als het ware in de voeding zit opgesloten en daardoor minder goed wordt opgenomen. Het folaat wordt via verschillende stappen omgezet in het biologisch actieve THF (tetrahydrofolaat) en afgeleiden daarvan, waaronder 5-MTHF.

PMG (pteroylmonoglutaminezuur)
Dit is de gesynthetiseerde stabiele vorm van folaat die aan voedingsmiddelen en supplementen kan worden toegevoegd (de galgje-spelers onder ons kennen het wel). In de natuur komt deze vorm niet voor. In het lichaam wordt het via verschillende stappen omgezet in het biologisch actieve 5-MTHF. 

5-MTHF (5-methyltetrahydrofolaat)
In de darmcel wordt folaat omgezet in het biologisch actieve 5-MTHF. In het bloed komt foliumzuur meestal (>90%) in deze vorm voor, vaak gebonden aan het eiwit albumine. De laatste jaren is foliumzuur ook als 5-MTHF verkrijgbaar. Het is een natuurlijke vorm (komt van nature in ons lichaam voor), maar voor het gebruik in supplementen wordt deze natuurlijke vorm gesynthetiseerd.


De basis van alle foliumzuurverbindingen bestaat uit drie groepen die met elkaar verbonden zijn, te weten 1) een aromatische pteridine-ring, 2) para-aminobenzoëzuur (PABA) en c) een groep van één of meer glutamaat-eenheden (mono- of polyglutamaat). Aan de aromatische pteridine-ring en PABA zit een variabele ‘restgroep’. Die ‘restgroep’ bepaalt om welke foliumzuurverbinding het gaat.

foliumzuur slikken als je zwanger bent

In supplementen zit geen natuurlijk folaat omdat het daar te onstabiel voor is. Bovendien is de biobeschikbaarheid ervan lager dan die van de synthetische varianten (PMG en 5-MTHF). Voor dezelfde stijging van de foliumzuurspiegel heb je ongeveer 1,7-2 keer zoveel van folaat uit de voeding nodig dan van foliumzuur uit supplementen [11]. Overigens daalt de hoeveelheid folaat tijdens de bereiding. Een analyse laat zien dat 3-3,5 minuten koken van broccoli en spinazie de hoeveelheid folaat met meer dan 50% laat afnemen [12]. Daarentegen laat 10 minuten stomen geen significant effect op het verlies van folaat zien, net als 11 minuten grillen van rundvlees.

Is een supplement met 5-MTHF een goed alternatief?

Naar 5-MTHF zijn verschillende studies gedaan. Op internet wordt daar positief over geschreven. Deze vorm zou de foliumzuurspiegel sterker laten stijgen dan PMG. Dat wordt soms inderdaad gevonden, maar niet altijd [11, 13, 14]. Daarnaast ontbreken er studies waarin gekeken is naar het effect van 5-MTHF op het voorkomen van neuraalbuisdefecten. In alle studies waarin gevonden is dat foliumzuur beschermt tegen neuraalbuisdefecten is namelijk PMG gebruikt [6]. We weten daarom (nog) niet zeker of 5-MTHF-foliumzuur (even goed) tegen neuraalbuisdefecten beschermt, hoewel dat wel aannemelijk is, omdat 5-MTHF de foliumzuurspiegel minstens even sterk laat stijgen. Dat maakt 5-MTHF voor ons een goed alternatief is. 

Wil je weten welk soort foliumzuur in jouw supplement zit? Dat kan op de verpakking staan, maar vaak staat er alleen maar ‘foliumzuur’. Je zult daar dan de fabrikant voor moeten benaderen. Overigens zullen supplementen met 5-MTHF dit vaak op hun verpakking zetten omdat deze vorm als superieur wordt gezien. 

Is synthetisch foliumzuur een probleem?

De inname van foliumzuur (folaat) vanuit de voeding kent geen problemen. Er zijn wel zorgen over het slikken van synthetisch foliumzuur. De lever is namelijk maar in beperkte mate in staat zijn om synthetisch foliumzuur om te zetten in 5-MTHF. De capaciteit van een enzym (DHFR) is namelijk relatief snel verzadigd, waardoor er onverwerkt (ongemetaboliseerd) foliumzuur in het bloed ophoopt [14]. Dit zou het immuunsysteem verstoren, wat overigens nog allerminst is aangetoond [15]. 

In een Canadees cohort met zwangere vrouwen is geen verschil gevonden in de hoeveelheid onverwerkt foliumzuur tussen het wel of geen gebruik van een foliumzuursupplement gedurende het eerste trimester van de zwangerschap [16]. Van de vrouwen die foliumzuur slikten lag bij ≥85% de dosering op 1.000 mcg/dag. Heel verrassend is dat overigens niet, omdat in Canada de typische dosering van foliumzuur in zwangerschapssupplementen 1.000 mcg is.

In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie is gekeken of het slikken van foliumzuur tijdens de zwangerschap invloed heeft op de hoeveelheid onverwerkt foliumzuur in het bloed [17]. De vrouwen die aan de studie meededen slikten in het eerste trimester dagelijks 400 mcg foliumzuur. Aan het begin van het tweede trimester (week 14) werden de vrouwen in twee groepen verdeeld. De ene groep bleef dagelijks 400 mcg foliumzuur slikken (n=59) en de andere groep kreeg een placebo (n=67). Het door blijven slikken van foliumzuur leidde, niet onverwacht, tot een hogere foliumzuur- en 5-MTHF-concentratie bij zowel de moeder als de baby. Een verschil in de hoeveelheid onverwerkt foliumzuur werd niet gevonden.

In een andere gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie is gekeken of er een verschil is in de hoeveelheid onverwerkt foliumzuur tussen twee verschillende doseringen (1,1 versus 5 mg/dag) [18]. Dit keer bestonden de deelnemers uit vrouwen in de vruchtbare leeftijd, maar die niet zwanger waren. Een verschil in de hoeveelheid onverwerkt foliumzuur werd niet gevonden na 6, 12 en 30 weken. Op basis van deze resultaten suggereren de auteurs dat er mechanismen zijn waarmee het lichaam zich aanpast aan een hoge foliumzuurinname om de blootstelling aan onverwerkt foliumzuur te beperken. 

Afwijkingen van het MTHF-gen

Bij ongeveer 30% van de mensen verloopt de omzetting van foliumzuur naar 5-MTHF minder goed. Dat komt komt omdat bij hen door een genafwijking de activiteit van het enzym MTHFR met zo’n 24-70% is verminderd. Het effect hiervan op de foliumzuurspiegel in het bloed lijkt echter voornamelijk te spelen bij een lage foliumzuur-inname. Boven de 600 mcg/dag worden er geen verschillen meer gevonden [14]. Blijf dus ook foliumzuur uit je voeding halen wanneer je zwanger bent. 

Conclusie

De effectiviteit van het slikken van foliumzuur voor en tijdens de zwangerschap tegen neuraalbuisdefecten is overtuigend aangetoond. In al deze studies is telkens synthetisch foliumzuur gebruikt. Het is aannemelijk dat een supplement met 5-MTHF minstens dezelfde effecten heeft, maar daar is nog geen onderzoek naar gedaan. Wat ons betreft kies je uit de beschikbare foliumzuursupplementen voor zwangere vrouwen, zonder je zorgen te maken om de soort die erin zit.

Wil je meer weten over voeding tijdens de zwangerschap? Eet als een expert – zwanger! is het vierde deel in de serie ‘I’m a Foodie presents’. In Eet als een expert – zwanger! geven we wetenschappelijke onderbouwde informatie en praktische tips aan vrouwen die zwanger willen worden én zijn over welke voeding het beste is voor moeder en kind. We laten zien dat je met een beetje creativiteit en omdenken de sushi, carpaccio en alcohol helemaal niet zult missen!

Referenties

  1. Hoffbrand AV, Weir DG. The history of folic acid. Br J Haematol. 2001;113(3):579-589. 
  2. Mitchel HK, Snell EE, Williams RJ. The concentration of ‘folic acid’. J Am. Chem. Soc. 1941, 63, 8, 2284.
  3. Angier RB, Boothe JH, Hutchings BL, et al. Synthesis of a compound identical with the L. Casei factor isolated from liver. Science. 1945;102(2644):227-228.
  4. Lakoff A, Fazili Z, Aufreiter S, et al. Folate is absorbed across the human colon: evidence by using enteric-coated caplets containing 13C-labeled [6S]-5-formyltetrahydrofolate. Am J Clin Nutr. 2014;100(5):1278-1286.
  5. Gezondheidsraad. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04.
  6. TNO. Aangeboren afwijkingen in Nederland 1997-2009: Gebaseerd op de landelijke verloskunde en neonatologie registraties. 2011
  7. Woude PAZ der, Walle HEK de, Berg LTW de JD. Periconceptional folic acid use: still room to improve. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012 Feb;94(2):96–101.
  8. Timmermans S, Jaddoe VWV, Mackenbach JP, Hofman A, Steegers-Theunissen RPM, Steegers EAP. Determinants of folic acid use in early pregnancy in a multi-ethnic urban population in The Netherlands: the Generation R study. Prev Med. 2008 Oct;47(4):427–32.
  9. De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;(12):CD007950.
  10. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Foliumzuur rondom de zwangerschap, gegevens in Nederland vanaf 2008. Technische rapportage. RIVM-briefrapport 2019-0203.
  11. Caudill MA. Folate bioavailability: implications for establishing dietary recommendations and optimizing status. Am J Clin Nutr. 2010 May;91(5):1455S – 1460S.
  12. McKillop DJ, Pentieva K, Daly D, et al. The effect of different cooking methods on folate retention in various foods that are amongst the major contributors to folate intake in the UK diet. Br J Nutr. 2002;88(6):681-688. 
  13. Bayes J, Agrawal N, Schloss J. The Bioavailability of Various Oral Forms of Folate Supplementation in Healthy Populations and Animal Models: A Systematic Review. J Altern Complement Med. 2019;25(2):169–180.
  14. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2014. Scientific opinion on Dietary Reference Values for folate. EFSA Journal  2014;12(11)3893, 59 pp.
  15. Field MS, Stover PJ. Safety of folic acid. Ann N Y Acad Sci. 2018;1414(1):59-71.
  16. Plumptre L, Masih SP, Ly A, et al. High concentrations of folate and unmetabolized folic acid in a cohort of pregnant Canadian women and umbilical cord blood. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):848-857.
  17. Pentieva K, Selhub J, Paul L, et al. Evidence from a Randomized Trial That Exposure to Supplemental Folic Acid at Recommended Levels during Pregnancy Does Not Lead to Increased Unmetabolized Folic Acid Concentrations in Maternal or Cord Blood. J Nutr. 2016;146(3):494-500. 
  18. Tam C, O’Connor D, Koren G. Circulating unmetabolized folic Acid: relationship to folate status and effect of supplementation. Obstet Gynecol Int. 2012;2012:485179.
  19. Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:15424–9.
  20. Chango A, Boisson F, Barbé F, et al. The effect of 677C–>T and 1298A–>C mutations on plasma homocysteine and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase activity in healthy subjects. Br J Nutr. 2000;83(6):593-596. 
  21. van der Put NM, Gabreëls F, Stevens EM, et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects?. Am J Hum Genet. 1998;62(5):1044-1051.
  22. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab. 1998;64(3):169-172.
  23. Yadav U, Kumar P, Gupta S, Rai V. Distribution of MTHFR C677T Gene Polymorphism in Healthy North Indian Population and an Updated Meta-analysis. Indian J Clin Biochem. 2017;32(4):399-410. 
  24. Wilcken B, Bamforth F, Li Z, Zhu H, Ritvanen A, Renlund M, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C[T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world-wide. J Med Genet. 2003;40:619–25.
  25. Yadav U, Kumar P, Yadav SK, Mishra OP, Rai V. “Polymorphisms in folate metabolism genes as maternal risk factor for neural tube defects: an updated meta-analysis”. Metab Brain Dis. 2015;30(1):7-24.
  26. Zhang Y, He X, Xiong X, et al. The association between maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and birth defects and adverse pregnancy outcomes. Prenat Diagn. 2019;39(1):3-9. 
  27. Yang M, Li W, Wan Z, Du Y. Elevated homocysteine levels in mothers with neural tube defects: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(17):2051-2057. 
  28. Colson NJ, Naug HL, Nikbakht E, Zhang P, McCormack J. The impact of MTHFR 677 C/T genotypes on folate status markers: a meta-analysis of folic acid intervention studies. Eur J Nutr. 2017;56(1):247-260.
  29. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Moser R, Pietrzik K. Supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):473-478. 
  30. Venn BJ, Green TJ, Moser R, Mann JI. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr. 2003;77(3):658-662.
  31. Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, et al. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women. Am J Clin Nutr. 2002;75(2):275-282.
  32. Ouyang S, Liu Z, Li Y, Wu J. Meta-analyses on the association of MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms with neural tube defect risks in Caucasian children. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(12):1166-1170.